一、疾病概況

    乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B，簡稱乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊环N傳染性疾病，臨床表現(xiàn)以消化道癥狀為主（如食欲減退、全身乏力、惡心、嘔吐、腹痛、黃疸等），同時(shí)伴有全身其他癥狀，病程遷延，易轉(zhuǎn)為慢性肝炎、肝硬化及肝癌。

　　l 傳染源

　　凡是血液中可以檢測出乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性者（特別是HBV DNA陽性者），包括急性乙肝、慢性乙肝、乙肝相關(guān)肝硬化和肝癌、乙肝病毒攜帶者，都是傳染源。

　　l 傳播途徑

　　HBV主要通過母嬰傳播（包括宮內(nèi)傳播、產(chǎn)程傳播和產(chǎn)后傳播）、血液傳播（如被HBV污染的血液及血液制品等）、性接觸傳播（與HBV陽性者發(fā)生無保護(hù)性性行為）等。

　　l 潛伏期

　　潛伏期通常為45～180天，平均60～90天。

　　l 易感人群

　　人群對HBV普遍易感。嬰幼兒因免疫系統(tǒng)不夠完善，感染后極易轉(zhuǎn)為慢性HBV攜帶者，成年后發(fā)生慢性乙肝、肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，由于某些特殊人群暴露乙肝的風(fēng)險(xiǎn)較高，比如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男性行為者或有多個(gè)性伴侶者、靜脈內(nèi)注射毒品者等，相比于普通人群其感染的風(fēng)險(xiǎn)更高。

二、流行病學(xué)

  l 國內(nèi)疾病流行情況

　　我國曾是HBV感染高流行區(qū)，1979～1980年和1992年兩次全國病毒性血清學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全人群HBsAg流行率分別為8.83%、9.75%，估算我國有將近1.2億人為HBV 攜帶者。2006年全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國1～59歲人群HBsAg流行率為7.18％，由高流行區(qū)轉(zhuǎn)為中流行區(qū)，兒童HBV 感染率明顯下降, 1～4歲HBsAg流行率為0.96%，5～14歲為2.42%，15～19歲為5.4%，而成人的HBsAg 流行率仍然維持在較高水平。2014年全國1～29歲人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率較2006年進(jìn)一步下降，分別為0.32%、0.94%和4.38%。據(jù)推算，目前我國全人群HBsAg流行率約為5%～7%，現(xiàn)有慢性HBV感染者約8,600萬。

　　l 國際疾病流行情況

　　根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的最新數(shù)據(jù)顯示，2019年全球約有慢性HBV感染者2.96億（2.28億～4.23億），約占全球總?cè)藬?shù)的3.8%。其中，美洲區(qū)約500萬（300萬～1,200萬）、歐洲區(qū)約1,400萬（1,000萬～2,200萬）、西太平洋區(qū)1.16億（0.95億～1.42億）、非洲區(qū)8,200萬（6,200萬～1.15億）、東地中海區(qū)1,800萬（1,400萬～2,400萬）、東南亞區(qū)6,000萬（4,500萬～1.21億）；非洲區(qū)和西太平洋區(qū)慢性HBV感染者約占全球總感染者的67%。全球每年新感染人數(shù)約為150萬人，約有82萬人死于乙肝，主要為肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。

三、病原體及致病機(jī)理

  l 病原體特點(diǎn)

　　HBV是一種直徑為42nm的有包膜的DNA病毒，屬嗜肝DNA病毒科，由外膜和內(nèi)核兩部分組成。外膜厚27nm，由蛋白質(zhì)和膜脂質(zhì)組成，稱作HBsAg。HBV主要有adw、ayw、adr和ayr四個(gè)血清型，各亞型之間臨床癥狀沒有差異，因?yàn)閾碛泄餐臎Q定簇a，針對一種亞型產(chǎn)生的保護(hù)作用，也對其它亞型具有保護(hù)力。HBV至少有9個(gè)基因型（A～I），我國以B型和C型為主。

　　HBV對外界環(huán)境抵抗力較強(qiáng)，它對熱、低溫、干燥、紫外線以及一般濃度的消毒劑都是耐受的。在121℃高壓20分鐘、100℃干烤1小時(shí)、100℃直接煮沸10分鐘才可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。

　　l 致病機(jī)理

　　HBV主要感染肝臟，雖然在其他器官組織中，也能檢測到HBsAg，但沒有證據(jù)表明HBV在肝細(xì)胞以外的其他位置進(jìn)行復(fù)制。多數(shù)試驗(yàn)表明，HBV感染并不會直接造成細(xì)胞病變，肝細(xì)胞損傷是病毒蛋白感染肝細(xì)胞過程中產(chǎn)生的細(xì)胞免疫損傷。

　　人體感染HBV后可表現(xiàn)為急性肝炎，也可形成慢性肝炎，并可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝癌。乙肝慢性轉(zhuǎn)歸的決定因素是感染時(shí)的年齡，1歲以內(nèi)的嬰兒感染HBV后近90%的感染者會轉(zhuǎn)為慢性，1～4歲新感染者中，慢性轉(zhuǎn)歸的比例為30%～50%，而成人感染后發(fā)展為慢性的比例為5%～10%。新生兒出生時(shí)感染的病毒會持續(xù)存在，主要是由于新生兒對病毒抗原的免疫耐受，而成年人感染后發(fā)展為慢性可能與T細(xì)胞免疫功能低下有關(guān)。

四、臨床特征和診斷

  l 臨床表現(xiàn)

　　按照感染HBV后的疾病進(jìn)程，臨床診斷可以分為HBsAg攜帶者、急性乙肝、慢性乙肝以及肝硬化、肝癌等。

　　①HBsAg攜帶者

　　指血清HBsAg陽性＞6個(gè)月，血清HBV-DNA可檢出，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上（間隔3個(gè)月）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）均在正常范圍，且無慢性肝炎的體征如肝掌、蜘蛛痣、脾腫大等。肝組織學(xué)檢查無明顯炎癥、壞死和纖維化改變。

　　②急性乙肝

　　近期出現(xiàn)無其他原因可解釋的乏力及消化道癥狀，或伴有尿黃、鞏膜及皮膚黃疸；血清HBsAg陽性，ALT和AST升高等；有明確證據(jù)表明6個(gè)月內(nèi)曾為HBsAg陰性或者乙肝病毒核心抗體（抗-HBc） IgM陽性1:1000以上或者肝組織學(xué)檢查符合急性病毒性肝炎改變或者恢復(fù)期血清HBsAg陰轉(zhuǎn)，乙肝病毒表面抗體（抗-HBs）陽轉(zhuǎn)。

　　③慢性乙肝

　　HBV急性感染超過6個(gè)月HBsAg仍然陽性或者發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性超過6個(gè)月，血清可檢出HBV DNA，ALT持續(xù)升高或者反復(fù)波動，肝臟組織學(xué)檢查有慢性病毒性肝炎的病理學(xué)改變，可伴有肝掌、蜘蛛痣和肝、脾腫大等體征，也可有白蛋白降低、白/球比例倒置、膽紅素升高、凝血因子異常等。

　　④乙肝相關(guān)的肝硬化和肝癌

　　患者有慢性乙肝病史及表現(xiàn)，伴有脾功能亢進(jìn)，或食管、胃底靜脈曲張，或腹水即可診斷為乙肝肝硬化。影像學(xué)檢查也有肝硬化的表現(xiàn)，肝組織學(xué)檢查為彌漫性纖維化及假小葉形成。

　　有慢性乙肝病史及表現(xiàn)，影像學(xué)、組織學(xué)及相關(guān)化驗(yàn)均支持肝細(xì)胞癌診斷者即可確診為HBV相關(guān)的原發(fā)性肝細(xì)胞癌。

　　目前尚無可有效清除HBV的藥物。最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間是目前慢性乙肝的主要治療目標(biāo)。治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

　   l 診斷

　　乙肝的臨床診斷主要根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合診斷，其中實(shí)驗(yàn)室檢查主要是對乙肝血清標(biāo)志物檢測。與乙肝相關(guān)的抗原和抗體包括HBsAg、抗-HBs、抗-HBc（IgG和IgM）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）和乙肝病毒e抗體（抗-HBe）。在HBV感染的不同階段，至少會存在上述的一種血清學(xué)標(biāo)志。

　　HBsAg陽性即表明是HBV感染。在新感染的病例中，感染后3～5周內(nèi)HBsAg是唯一可檢測到的血清標(biāo)志物?？?/span>-HBc則出現(xiàn)于急性HBV感染初期或恢復(fù)期，可終生攜帶。其中，抗-HBc IgM可在急性感染初期檢測到，在慢性乙肝病例急性發(fā)作期也可檢測到。急性或慢性HBV感染者中血清均可以檢測出HBeAg，其檢出與病毒復(fù)制能力直接相關(guān)。

　　l 自然感染后的免疫力

　　通過自然感染可獲得持久免疫。典型表現(xiàn)就是能夠檢測出抗-HBs和抗-HBc雙陽性，且這兩種標(biāo)志物可持續(xù)終生。

五、疫苗免疫預(yù)防

  l 疫苗工藝和種類

　　目前，全球使用的乙肝疫苗均為重組蛋白疫苗。我國現(xiàn)用乙肝疫苗分別采用釀酒酵母、漢遜酵母和中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，在體外表達(dá)S蛋白（HBsAg），輔以氫氧化鋁佐劑制備而成，主要?jiǎng)┬桶?/span>10μg、20μg和60μg。

　　l 免疫策略

　　1992 年，我國將乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫管理，在全國推行新生兒乙肝疫苗接種工作。2002年，將乙肝疫苗正式納入計(jì)劃免疫，對所有適齡兒童免費(fèi)提供乙肝疫苗，允許收取少量的接種服務(wù)費(fèi)。2005年6月起，全國新生兒乙肝疫苗接種全部免費(fèi)，不再收取接種服務(wù)費(fèi)。2009～2011年，對1994年1月1日至2001年12月31日出生的未接種或未完成乙肝疫苗全程接種的兒童實(shí)施接種補(bǔ)種。2010年，開始實(shí)施孕產(chǎn)婦產(chǎn)前HBsAg篩查及陽性母親所生新生兒乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）聯(lián)合接種的試點(diǎn)工作。2015年，該項(xiàng)工作在全國范圍內(nèi)普遍實(shí)施。

　　l 免疫程序

　　乙肝疫苗按“0-1-6月”程序共接種3劑次，第2劑與第1劑間隔1個(gè)月，第3劑與第1劑間隔6個(gè)月。

　　新生兒接種：

　　第1劑在出生后24小時(shí)內(nèi)接種，第2劑在1月齡時(shí)接種，第3劑在6月齡時(shí)接種。①重組（酵母）乙肝疫苗：每劑次 10μg，不論產(chǎn)婦乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性或陰性，新生兒均接種10μg的乙肝疫苗。②重組（CHO）乙肝疫苗：每劑次10μg或20μg，HBsAg陰性產(chǎn)婦所生新生兒接種10μg的乙肝疫苗，HBsAg陽性產(chǎn)婦所生新生兒接種20μg的乙肝疫苗。

　　HBsAg陽性產(chǎn)婦所生新生兒，可按醫(yī)囑肌肉注射100國際單位HBIG，同時(shí)在不同（肢體）部位接種第1劑乙肝疫苗。

　　HBsAg陽性或不詳產(chǎn)婦所生新生兒建議在出生后12小時(shí)內(nèi)盡早接種第1劑乙肝疫苗；HBsAg陽性或不詳產(chǎn)婦所生新生兒體重<2000g者，也應(yīng)在出生后盡早接種第1劑乙肝疫苗，并在嬰兒滿1月齡、2月齡、7月齡時(shí)按程序再完成3劑次乙肝疫苗接種。

　　危重癥新生兒，如極低出生體重兒（出生體重<1500g者）、嚴(yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后盡早接種第1劑乙肝疫苗。

　　建議HBsAg陽性產(chǎn)婦所生兒童接種最后一劑乙肝疫苗后1～2個(gè)月進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測。若發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性、抗-HBs陰性或＜10mIU/ml，可再按程序免費(fèi)接種3劑次乙肝疫苗。

　　補(bǔ)種原則：若出生24小時(shí)內(nèi)未及時(shí)接種，應(yīng)盡早接種。對于未完成全程免疫程序者，需盡早補(bǔ)種，補(bǔ)齊未接種劑次。第2劑與第1劑間隔應(yīng)不小于28天，第3劑與第2劑間隔應(yīng)不小于60天，第3劑與第1劑間隔不小于4個(gè)月。

六、其他防控措施

      1. 病人管理：HBV感染者無需采取特別的隔離措施，只需采取防止暴露于血液及體液的通用防范性措施，如對血液或感染性體液污染了的器具進(jìn)行隨時(shí)消毒。

　　2. 切斷傳播途徑：加強(qiáng)采供血機(jī)構(gòu)和血液制品生產(chǎn)單位管理、醫(yī)源性感染控制、以及對理發(fā)、美容、修腳等有可能發(fā)生經(jīng)血傳播乙肝的公共場所的消毒管理等。

　　3.暴露后預(yù)防：如發(fā)生經(jīng)皮膚（例如針刺）或粘膜接觸可能含HBV的血液后，及時(shí)采取暴露后預(yù)防措施，包括HBIG和乙肝疫苗接種。

　   [1] Stanley A. Plotkin 主編， 羅鳳基等譯. 疫苗學(xué)（第6版）[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2016.  

　　[2]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會. 乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn): WS 299-2008 [S]. 

　　[3]王富珍, 鄭徽, 孫校金, 等. 中國控制乙型病毒性肝炎的成就與展望[J]. 中國疫苗和免疫, 2019, 25: 487-492. 

　　[4]陸海英, 徐小元. 《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)解讀[J]. 臨床內(nèi)科雜志, 2020, 37: 540-542 

　　[5]疾病預(yù)防控制局. 國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2021年版）[EB/OL].  

　　http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3581/202103/590a8c7915054aa682a8d2ae8199e222/files/7559f978e6be4ec585a9a1fe0d9224f6.pdf.